Разработка комбинированных антибактериальных средств против бактериальных патогенов критического уровня приоритетности (обзор данных зарубежной литературы)

Александр Викторович Алимов; Людмила Васильевна Ноговицына; Надежда Викторовна Черкашина; Наталия Валерьевна Колчанова; Роман Вячеславович Котельников; Юлия Александровна Захарова

doi:10.47470/dez013

Разработка комбинированных антибактериальных средств против бактериальных патогенов критического уровня приоритетности (обзор данных зарубежной литературы)

Александр Викторович Алимов, Людмила Васильевна Ноговицына, Надежда Викторовна Черкашина, Наталия Валерьевна Колчанова, Роман Вячеславович Котельников, Юлия Александровна Захарова

https://doi.org/10.47470/dez013

EDN: VQWKEW

Полный текст:

PDF (Rus) HTML XML

сгенерировать QR код

Содержание

Перейти к:

Аннотация

Обзор, основанный на данных зарубежной литературы, посвящён разработке комбинированных антибактериальных средств (АБС), эффективных в отношении бактериальных патогенов критического уровня приоритетности. Поиск источников литературы производился в поисковых электронных базах PubMed, Google Scholar, Springerlink.

В мае 2024 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала обновлённый «Список приоритетных бактериальных патогенов», включающий 15 семейств антибиотикорезистентных бактерий, выделенных в группы критического, высокого и среднего уровней приоритетности. Особое место в этом списке занимают бактериальные патогены критического уровня приоритетности, к которым относятся грамотрицательные бактерии, резистентные к беталактамным антибиотикам последнего резерва: Acinetobacter baumannii, устойчивые к карбапенемам, и Enterobacterales, устойчивые к цефалоспоринам третьего поколения и карбапенемам. Кроме того, в данном документе к критическому уровню приоритетности отнесены Mycobacterium tuberculosis с устойчивостью к рифампицину.

Установлено, что за период с мая 2017 по декабрь 2023 г. зарубежными регуляторными органами одобрены четыре комбинированных АБС (цефалоспорин Fetroja, карбапенемы Vabomere и Recarbrio, ингибитор β-лактамаз Xacduro). Против карбапенеморезистентных A. baumannii активны два препарата (Fetroja и Xacduro); против карбапенеморезистентных Enterobacterales — три препарата (Fetroja, Vabomere и Recarbrio). Для терапии инфекций, вызванных Enterobacterales, устойчивых к цефалоспоринам третьего поколения, и M. tuberculosis, устойчивых к рифампицину, новые комбинированные АБС в клиническую практику не введены. Различные фазы клинических испытаний проходят 15 комбинированных АБС (III фазу — шесть АБС, II фазу — одно АБС, I фазу — восемь АБС). Среди стран-разработчиков лидируют США (восемь АБС) и Япония (шесть АБС). Кроме того, разработка комбинированных АБС ведётся в Китае, Индии, Франции, Германии, Италии, Канаде.

Вклад авторов:
Алимов А.В. — редактирование;
Ноговицына Л.В. — дизайн исследования, обработка данных, написание статьи;
Черкашина Н.В. — концепция исследования, редактирование;
Колчанова Н.В. — сбор материалов, обработка данных;
Котельников Р.В. — сбор материалов;
Захарова Ю.А. — редактирование.
Все соавторы — утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Поступила 10.01.2026 / Принята к печати: 20.03.2026 / Опубликована: 10.04.2026

Ключевые слова

обзор, бактериальные патогены критического уровня приоритетности, комбинированные антибактериальные средства, Acinetobacter baumannii, Enterobacterales, Mycobacterium tuberculosis, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, ингибиторы β-лактамаз, рифампицины

Для цитирования:

Алимов А.В., Ноговицына Л.В., Черкашина Н.В., Колчанова Н.В., Котельников Р.В., Захарова Ю.А. Разработка комбинированных антибактериальных средств против бактериальных патогенов критического уровня приоритетности (обзор данных зарубежной литературы). Дезинфектология. 2026;2(1):6-14. https://doi.org/10.47470/dez013. EDN: VQWKEW

For citation:

Alimov A.V., Nogovitsyna L.V., Cherkashina N.V., Kolchanova N.V., Kotel′nikov R.V., Zakharova Yu.A. The state of the problem of developing combined antibacterial agents relating to bacterial pathogens of critical priority level (review of foreign literature data). Disinfectology. 2026;2(1):6-14. (In Russ.) https://doi.org/10.47470/dez013. EDN: VQWKEW

Введение

Антибактериальные средства как одна из основ медицины в последнее время теряют эффективность из-за широкого распространения поли- и панантибиотикорезистентных бактериальных патогенов, угрожающих здоровью людей во всем мире.

В мае 2024 г. ВОЗ опубликовала обновлённый «Список приоритетных бактериальных патогенов» (предыдущий был выпущен в 2017 г.), включающий 15 семейств антибиотикорезистентных бактерий, разделённых на группы критического, высокого и среднего уровней приоритетности [1].

Особое место в этом списке занимают бактериальные патогены критического уровня приоритетности, к которым относятся грамотрицательные бактерии, резистентные к беталактамным антибиотикам последнего резерва: Acinetobacter baumannii, устойчивые к карбапенемам, и Enterobacterales, устойчивые к цефалоспоринам третьего поколения и карбапенемам. Кроме того, в данном документе к критическому уровню приоритетности отнесены Mycobacterium tuberculosis с устойчивостью к рифампицину. Указанные бактериальные патогены представляют серьёзную глобальную угрозу в связи с создаваемым ими тяжёлым бременем для системы здравоохранения, естественной способностью противостоять проводимому лечению и передавать устойчивость другим бактериям вследствие обмена с ними генетическим материалом [1].

Целью настоящего обзора является оценка на основе данных зарубежной литературы проблемы разработки комбинированных АБС против бактериальных патогенов критического уровня приоритетности.

Материалы и методы

Поиск источников специализированной литературы проведён в электронных базах PubMed, Google Scholar, Springerlink. Ключевыми словами при поиске информации были: «Acinetobacter baumannii», «Enterobacterales», «Mycobacterium tuberculosis», «Bacterial pathogens of a critical priority level», «Combined antibacterial agents», «Cephalosporins», «Carbapenems», «Monobactams», «β-Lactamase inhibitors», «Rifamycins». Выбор источников информации ограничен временным интервалом (с июля 2008 г. по апрель 2025 г.). В обзор включены ретроспективные исследования, статьи, систематические обзоры, посвящённые оценке проблемы разработки комбинированных антибактериальных средств, активных в отношении бактериальных патогенов критического уровня приоритетности. Обзор ограничен опубликованными на английском языке данными. В общей сложности проанализировано более 50 источников информации, отобрано 35.

Результаты и обсуждение

Одним из направлений разработки новых лекарственных средств, активных в отношении бактериальных патогенов критического уровня приоритетности, является создание комбинированных АБС, обеспечивающих синергетический эффект и расширение спектра их действия. Последние достижения в области системной биологии и искусственного интеллекта привели к тому, что разработчики АБС в ходе исследований смогли с высокой точностью учитывать пути, по которым бактерии метаболизируют лекарственные средства, что позволяет создавать оптимальные комбинации активных веществ в новых препаратах.

Анализ информации, опубликованной в специализированной литературе, о создании новых комбинированных АБС, эффективных против бактериальных патогенов критического уровня приоритетности, представлен в таблице [2–35].

Данные таблицы показывают, что разработка новых комбинированных АБС против бактериальных патогенов критического уровня приоритетности за рубежом ведётся в следующих группах лекарственных средств: цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, ингибиторы β-лактамаз и рифамицины. Установлено, что из 19 новых комбинированных АБС 9 относятся к цефалоспоринам. И только одно из них введено в клиническую практику — предназначенный для внутривенного введения препарат цефидерокол (Fetroja), активный как в отношении карбапенеморезистентных A. baumannii и Enterobacterales, так и ряда других приоритетных бактериальных патогенов. Разработкой Fetroja занималась японская компания Shionogi. Данный препарат был одобрен в ноябре 2019 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения осложнённых инфекций мочевыводящих путей, в сентябре 2021 г. — для лечения внутрибольничных пневмоний и пневмоний, связанных с искусственной вентиляцией лёгких. В апреле 2020 г. Fetroja был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения ряда тяжёлых инфекций, вызванных грамотрицательной микрофлорой.

Разработчики Fetroja пошли по пути создания комбинации АБС с адьювантом (хелатирующим агентом), который способствует усилению проницаемости мембраны бактерии. Молекула цефалоспорина, структурно родственного цефтазидиму и цефепиму, в Fetroja связана с хелатирующим железо сидерофором, что облегчает проникновение АБС через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий в их периплазматическое пространство в дополнение к обычному проникновению через пориновые каналы. Данный препарат считался многообещающим лекарственным средством против большинства грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, однако в последнее время в клинической практике стали отмечаться случаи устойчивости к нему у бактерий, изучение и предотвращение которой может потребовать дополнительных хорошо спланированных исследований [2–10].

Находятся в III фазе клинических испытаний либо прошли её четыре комбинированных цефалоспорина, а именно цефепим, комбинированный с четырьмя эффективными ингибиторами β-лактамаз различных типов: энметазобактамом, таниборбактамом, зидебактамом и накубактамом [2–5, 10–17]. Четыре комбинированных цефалоспорина (цефподоксим проксетил / ETX0282, цефтибутен / ледаборбактам, цефтибутен / авибактам, S-649228 / ксеруборбактам) завершили или пока только находятся в I фазе клинических испытаний [2–5, 18–25].

Среди комбинированных карбапенемов последнего поколения нами были выявлены семь АБС, два из которых введены в клиническую практику (таблица). Так, в августе 2017 г. FDA был одобрен для лечения осложнённых инфекций мочевыводящих путей внутривенный препарат меропенем / ваборбактам (Vabomere). Из ряда бактериальных патогенов критического уровня приоритетности Vabomere активен только в отношении карбапенеморезистентных Enterobacterales. Созданием и продвижением данного АБС занимались компании Melinta Therapeutics в США и Menarini в Италии. В ноябре 2018 г. препарат был одобрен EMA для лечения осложнённых инфекций мочевыводящих путей, абдоминальных инфекций, внутрибольничных пневмоний и пневмоний, связанных с искусственной вентиляцией лёгких, вызванных грамотрицательными бактериями [2–5, 26–29].

Активен только в отношении Enterobacterales, устойчивых к карбапенемам, и трёхкомпонентный внутривенный препарат имипенем / циластатин / релебактам (Recarbrio), представляющий собой карбапенем, защищённый не только ингибитором β-лактамаз релебактамом, но и снижающим скорость метаболизма ингибитором почечной дегидропептидазы циластатином. Его созданием занималась компания Merck & Co. Inc. в США. Recarbrio был одобрен FDA в июле 2019 г. для лечения осложнённых инфекций мочевыводящих путей и абдоминальных инфекций, в июле 2020 г. — для лечения внутрибольничных пневмоний и пневмоний, связанных с искусственной вентиляцией лёгких. В феврале 2020 г. данный препарат был одобрен EMA для лечения ряда тяжёлых инфекций, вызванных грамотрицательной микрофлорой [2–5, 30].

Ещё один трёхкомпонентный карбапенем подобного типа имипенем / циластатин / фунобактам находится в III фазе клинических испытаний [2]. Проходят I фазу клинических испытаний эртапенем / зидебактам, меропенем / накубактам, меропенем / ANT 3310 и меропенем / KSH-1007 [2–5, 31–33]. Следует отметить, что у меропенема / накубактама была установлена синергетическая активность с различными антибиотиками в отношении Enterobacterales и ряда других патогенов [2–5, 32, 33].

Среди комбинированных монобактамов был выявлен находящийся в III фазе клинических испытаний азтреонам / накубактам, проявляющий активность в отношении Enterobacterales, устойчивых как к цефалоспоринам третьего поколения, так и карбапенемам [2].

В мае 2023 г. FDA для лечения внутрибольничных пневмоний и пневмоний, связанных с искусственной вентиляцией лёгких, был одобрен внутривенный препарат сульбактам / дурлобактам (Xacduro) (Entasis Therapeutics, США) (таблица). Xacduro представляет собой комбинацию двух различных типов ингибиторов β-лактамаз. Данное АБС доказанно активно в отношении карбапенеморезистентных A. baumannii [2, 5].

В ряду рифамицинов было выявлено комбинированное АБС TNP-2092 (CBR 2092), представляющее собой коньюгат рифамицина с хинолизиноном, обладающий рифампициноподобной активностью. Положительные результаты, полученные в ходе II фазы клинических испытаний при лечении данным лекарственным средством вызванных грамположительной микрофлорой тяжёлых инфекций кожи, осложнённых циррозом печени, инфекций протезных суставов позволяют ожидать возможного успеха дополнительных исследований, направленных на изучение активности указанного АБС в отношении антибиотикорезистентных M. tuberculosis [3–5, 34, 35].

Резюмируя вышесказанное, можно отметить, что за анализируемый период с мая 2017 г. по декабрь 2023 г. регуляторными органами (FDA и EMA) одобрены и введены в клиническую практику четыре комбинированных препарата: цефалоспорин Fetroja, карбапенемы Vabomere и Recarbrio, ингибитор β-лактамаз Xacduro. Однако лекарственная форма данных препаратов, предполагающая внутривенное введение, ограничивает их применение только условиями стационара. В отношении карбапенеморезистентных A. baumannii активны два из четырёх препаратов (Fetroja и Xacduro); в отношении карбапенеморезистентных Enterobacterales — три препарата (Fetroja, Vabomere и Recarbrio). Для терапии инфекций, вызванных Enterobacterales, устойчивых к цефалоспоринам третьего поколения, и M. tuberculosis, устойчивых к рифампицину, новые комбинированные препараты в клиническую практику введены не были. Следует отметить, что если против Enterobacterales, устойчивых к цефалоспоринам третьего поколения, есть комбинированные АБС, проходящие различные фазы клинических исследований, то разработка подобных лекарственных средств против рифампицинорезистентных M. tuberculosis в настоящее время не ведётся. В целом разные фазы клинических испытаний проходят 15 комбинированных АБС (III фазу — шесть АБС, II фазу — одно АБС, I фазу — восемь АБС). Среди стран-разработчиков комбинированных АБС отмечено лидерство США (восемь АБС), вторую позицию занимает Япония (шесть АБС). Кроме того, разработка комбинированных АБС ведётся в Китае, Индии, Франции, Германии, Италии и Канаде.

Заключение

Таким образом, оценка состояния разработки комбинированных АБС в отношении бактериальных патогенов критического уровня приоритетности позволяет сделать заключение об актуальности и своевременности создания АБС подобного типа. Фармацевтические компании ведущих зарубежных стран достаточно активно занимаются исследованиями и разработками в данном направлении.

Список литературы

1. WHO. Bacterial Priority Pathogens List, 2024: bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance; 2024. Available at: https://who.int/publications/i/item/9789240093461

2. WHO. 2023 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis; 2024. Available at: https://who.int/publications/i/item/9789240094000

3. Butler M.S., Paterson D.L. Antibiotics in the clinical pipeline in October 2019. J. Antibiot. (Tokyo). 2020; 73(6): 329–64. https://doi.org/10.1038/s41429-020-0291-8

4. Theuretzbacher U., Bush K., Harbarth S., et al. Critical analysis of antibacterial agents in clinical development. Nat. Rev. Microbiol. 2020; 18(5): 286–98. https://doi.org/10.1038/s41579-020-0340-0

5. Butler M.S., Henderson I.R., Capon R.J., Blaskovich M.A.T. Antibiotics in the clinical pipeline as of December 2022. J. Antibiot. (Tokyo). 2023; 76(8): 431–73. https://doi.org/10.1038/s41429-023-00629-8

6. Shionogi. FETROJA® (cefiderocol) approved by the FDA for treatment of complicated urinary tract infections (cUTI) in adult patients with limited or no alternative treatment options. Press Release; 2019. Available at: https://shionogi.com/us/en/news/2019/11/fetroja-cefiderocol-approved-by-the-fda-for-treatment-of-complicated-urinary-tract-infections-cuti-in-adult-patients-with-limited-or-no-alternative-treatment-options.html

7. Pulmonology Advisor. Park B. Cefiderocol approved for hospital-acquired, ventilator-associated bacterial pneumonia; 2020. Available at: https://pulmonologyadvisor.com/news/fetroja-cefiderocol-approved-hospital-acquired-bacterial-pneumonia-bacterial-pneumonia/

8. Sato T., Yamawaki K. Cefiderocol: discovery, chemistry, and in vivo profiles of a novel siderophore cephalosporin. Clin. Infect. Dis. 2019; 69(Suppl. 7): S538–43. https://doi.org/10.1093/cid/ciz826

9. Karakonstantis S., Rousaki M., Vassilopoulou L., Kritsotakis E.I. Global prevalence of cefiderocol non-susceptibility in Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia: а systematic review and meta-analysis. Clin. Microbiol. Infect. 2024; 30(2): 178–88. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2023.08.029

10. Niño-Vega G.A., Ortiz-Ramírez J.A., López-Romero E. Novel antibacterial approaches and therapeutic strategies. Antibiotics (Basel). 2025; 14(4): 404. https://doi.org/10.3390/antibiotics14040404

11. Kaye K.S., Belley A., Barth P., et al. Effect of cefepime/enmetazobactam vs piperacillin/tazobactam on clinical cure and microbiological eradication in patients with complicated urinary tract infection or acute pyelonephritis: а randomized clinical trial. JAMA. 2022; 328(13): 1304–14. https://doi.org/10.1001/jama.2022.17034

12. Meletiadis J., Paranos P., Georgiou P.C., et al. In vitro comparative activity of the new beta-lactamase inhibitor taniborbactam with cefepime or meropenem against Klebsiella pneumoniae and cefepime against Pseudomonas aeruginosa metallo-beta-lactamase-producing clinical isolates. Int. J. Antimicrob. Agents. 2021; 58(5): 106440. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2021.106440

13. Roach E.J., Uehara T., Daigle D.M., et al. The next-generation β-lactamase inhibitor taniborbactam restores the morphological effects of cefepime in KPC-producing Escherichia coli. Microbiol. Spectr. 2021; 9(2): e0091821. https://doi.org/10.1128/Spectrum.00918-21

14. Hernández-García M., García-Castillo M., Ruiz-Garbajosa P., et al. In vitro activity of cefepime-taniborbactam against carbapenemase-producing Enterobacterales and Pseudomonas aeruginosa isolates recovered in Spain. Antimicrob. Agents Chemother. 2022; 66(3): e0216121. https://doi.org/10.1128/aac.02161-21

15. Moya B., Barcelo I.M., Bhagwat S., et al. Potent β-lactam enhancer activity of zidebactam and WCK 5153 against Acinetobacter baumannii, including carbapenemase-producing clinical isolates. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(11): e01238-17. https://doi.org/10.1128/aac.01238-17

16. Sader H.S., Mendes R.E., Duncan L.R., et al. Antimicrobial activity of cefepime/zidebactam (WCK 5222), a β-lactam/β-lactam enhancer combination, against clinical isolates of Gram-negative bacteria collected worldwide (2018–19). J. Antimicrob. Chemother. 2022; 77(10): 2642–9. https://doi.org/10.1093/jac/dkac233

17. Guo Y., Han R., Jiang B., et al. In vitro activity of new β-lactam–β-lactamase inhibitor combinations and comparators against clinical isolates of Gram-negative bacilli: Results from the China Antimicrobial Surveillance Network (CHINET) in 2019. Microbiol. Spectr. 2022; 10(4): e0185422. https://doi.org/10.1128/spectrum.01854-22

18. Durand-Réville T.F., Comita-Prevoir J., Zhang J., et al. Discovery of an orally available diazabicyclooctane inhibitor (ETX0282) of class A, C, and D serine β-lactamases. J. Med. Chem. 2020; 63(21): 12511–25. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00579

19. Miller A.A., Shapiro A.B., McLeod S.M., et al. In Vitro characterization of ETX1317, a broad-spectrum β-lactamase inhibitor that restores and enhances β-lactam activity against multi-drug-resistant Enterobacteriales, including carbapenem-resistant strains. ACS Infect. Dis. 2020; 6(6): 1389–97. https://doi.org/10.1021/acsinfecdis.0c00020

20. Duncan L.R., Rhomberg P.R., Mendes R.E., et al. Ceftibuten-avibactam activity against β-lactam-resistant Enterobacterales clinical isolates. ASM Microbe; 2019. Available at: https://jmilabs.com/data/posters/ASM-Microbe19-ceftibuten-avibactam.pdf

21. Karlowsky J.A., Hackel M.A., Sahm D.F. In vitro activity of ceftibuten/VNRX-5236 against urinary tract infection isolates of antimicrobial-resistant Enterobacterales. Antimicrob. Agents Chemother. 2022; 66(1): e0130421. https://doi.org/10.1128/aac.01304-21

22. Chatwin C.L., Hamrick J.C., Trout R.E.L., et al. Microbiological characterization of VNRX5236, a broad-spectrum β-lactamase inhibitor for rescue of the orally bioavailable cephalosporin ceftibuten as a carbapenemsparing agent against strains of Enterobacterales expressing extended-spectrum β-lactamases and serine carbapenemases. Antimicrob. Agents Chemother. 2021; 65(8): e0055221. https://doi.org/10.1128/AAC.00552-21

23. Karlowsky J.A., Wisek M.G., Hackel M.A., et al. Ceftibuten-ledaborbactam activity against multidrugresistant and extended-spectrum-β-lactamase-positive clinical isolates of Enterobacterales from a 2018–2020 global surveillance collection. Antimicrob. Agents Chemother. 2022; 66(11): e0093422. https://doi.org/10.1128/aac.00934-22

24. Sun D., Tsivkovski R., Pogliano J., et al. Intrinsic antibacterial activity of xeruborbactam in vitro: assessing spectrum and mode of action. Antimicrob. Agents Chemother. 2022; 66(10): e0087922. https://doi.org/10.1128/aac.00879-22

25. Reddy K.R., Parkinson J., Sabet M., et al. Selection of QPX7831, an orally bioavailable prodrug of boronic acid β-lactamase inhibitor QPX7728. J. Med. Chem. 2021; 64(23): 17523–9. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.1c01722

26. Lomovskaya O., Sun D., Rubio-Aparicio D., et al. Vaborbactam: spectrum of beta-lactamase inhibition and impact of resistance mechanisms on activity in Enterobacterales. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(11): e01443-17. https://doi.org/10.1128/aac.01443-17

27. Hillyer T., Shin W.S. Meropenem/Vaborbactam – a mechanistic review for insight into future development of combinational therapies. Antibiotics (Basel). 2024; 13(6): 472. https://doi.org/10.3390/antibiotics13060472

28. Zhanel G.G., Lawrence C.K., Adam H., et al. Imipenem–relebactam and meropenem–vaborbactam: two novel carbapenem-β-lactamase inhibitor combinations. Drugs. 2018; 78(1): 65–98. https://doi.org/10.1007/s40265-017-0851-9

29. Melinta Therapeutics granted European Commission Marketing Authorization for Vabomere® (meropenem and vaborbactam). Press Release; 2018. Available at: https://malinplc.com/wp-content/uploads/2018/11/27.11.2018-Melinta-Therapeutics-Granted-European-Commission-Marketing-Authorization-for-Vabomere.pdf

30. Papp-Wallace K.M., Barnes M.D., Alsop J., et al. Relebactam is a potent inhibitor of the KPC-2 β-lactamase and restores imipenem susceptibility in KPC-producing Enterobacterales. Antimicrob. Agents Chemother. 2018; 62(6): e00174-18. https://doi.org/10.1128/aac.00174-18

31. Mushtaq S., Garello P., Vickers A., et al. Activity of ertapenem/zidebactam (WCK 6777) against problem Enterobacterales. J. Antimicrob. Chemother. 2022; 77(10): 2772–8. https://doi.org/10.1093/jac/dkac280

32. Asempa T.E., Motos A., Abdelraouf K., et al. Efﬁcacy of Human-simulated epithelial lining ﬂuid exposure of meropenem-nacubactam combination against class a serineβ-lactamase-producing Enterobacterales in the neutropenic murine lung infection model. Antimicrob. Agents Chemother. 2019; 63(4): e02382-18. https://doi.org/10.1128/aac.02382-18

33. Livermore D.M., Warner M., Mushtaq S., Woodford N. Interactions of OP0595, a novel triple-action diazabicyclooctane, with β-lactams against OP0595-resistant Enterobacterales mutants. Antimicrob. Agents Chemother. 2016; 60(1): 554–60. https://doi.org/10.1128/AAC.02184-15

34. Ma Z., Lynch A.S. Development of a dual-acting antibacterial agent (TNP-2092) for the treatment of persistent bacterial infections. J. Med. Chem. 2016; 59(14): 6645–57. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b00485

35. Robertson G.T., Bonventre E.J., Doyle T.B., et al. In vitro evaluation of CBR-2092, a novel rifamycin-quinolone hybrid antibiotic: microbiology proﬁling studies with staphylococci and streptococci. Antimicrob. Agents Chemother. 2008; 52(7): 2324–34. https://doi.org/10.1128/AAC.01651-07