Введение

Антибактериальные средства как одна из основ медицины в последнее время теряют эффективность из-за широкого распространения поли- и панантибиотикорезистентных бактериальных патогенов, угрожающих здоровью людей во всем мире.

В мае 2024 г. ВОЗ опубликовала обновлённый «Список приоритетных бактериальных патогенов» (предыдущий был выпущен в 2017 г.), включающий 15 семейств антибиотикорезистентных бактерий, разделённых на группы критического, высокого и среднего уровней приоритетности [1].

Особое место в этом списке занимают бактериальные патогены критического уровня приоритетности, к которым относятся грамотрицательные бактерии, резистентные к беталактамным антибиотикам последнего резерва: Acinetobacter baumannii, устойчивые к карбапенемам, и Enterobacterales, устойчивые к цефалоспоринам третьего поколения и карбапенемам. Кроме того, в данном документе к критическому уровню приоритетности отнесены Mycobacterium tuberculosis с устойчивостью к рифампицину. Указанные бактериальные патогены представляют серьёзную глобальную угрозу в связи с создаваемым ими тяжёлым бременем для системы здравоохранения, естественной способностью противостоять проводимому лечению и передавать устойчивость другим бактериям вследствие обмена с ними генетическим материалом [1].

Целью настоящего обзора является оценка на основе данных зарубежной литературы  проблемы разработки комбинированных АБС против бактериальных патогенов критического уровня приоритетности.

Материалы и методы

Поиск источников специализированной литературы проведён в электронных базах PubMed, Google Scholar, Springerlink. Ключевыми словами при поиске информации были: «Acinetobacter baumannii», «Enterobacterales», «Mycobacterium tuberculosis», «Bacterial pathogens of a critical priority level», «Combined antibacterial agents», «Cephalosporins», «Carbapenems», «Monobactams», «β-Lactamase inhibitors», «Rifamycins». Выбор источников информации ограничен временным интервалом (с июля 2008 г. по апрель 2025 г.). В обзор включены ретроспективные исследования, статьи, систематические обзоры, посвящённые оценке проблемы разработки комбинированных антибактериальных средств, активных в отношении бактериальных патогенов критического уровня приоритетности. Обзор ограничен опубликованными на английском языке данными. В общей сложности проанализировано более 50 источников информации, отобрано 35.

Результаты и обсуждение

Одним из направлений разработки новых лекарственных средств, активных в отношении бактериальных патогенов критического уровня приоритетности, является создание комбинированных АБС, обеспечивающих синергетический эффект и расширение спектра их действия. Последние достижения в области системной биологии и искусственного интеллекта привели к тому, что разработчики АБС в ходе исследований смогли с высокой точностью учитывать пути, по которым бактерии метаболизируют лекарственные средства, что позволяет создавать оптимальные комбинации активных веществ в новых препаратах.

Анализ информации, опубликованной в специализированной литературе, о создании новых комбинированных АБС, эффективных против бактериальных патогенов критического уровня приоритетности, представлен в таблице [2–35].

Данные таблицы показывают, что разработка новых комбинированных АБС против бактериальных патогенов критического уровня приоритетности за рубежом ведётся в следующих группах лекарственных средств: цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы, ингибиторы β-лактамаз и рифамицины. Установлено, что из 19 новых комбинированных АБС 9 относятся к цефалоспоринам. И только одно из них введено в клиническую практику — предназначенный для внутривенного введения препарат цефидерокол (Fetroja), активный как в отношении карбапенеморезистентных A. baumannii и Enterobacterales, так и ряда других приоритетных бактериальных патогенов. Разработкой Fetroja занималась японская компания Shionogi. Данный препарат был одобрен в ноябре 2019 г. Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения осложнённых инфекций мочевыводящих путей, в сентябре 2021 г.  — для лечения внутрибольничных пневмоний и пневмоний, связанных с искусственной вентиляцией лёгких. В апреле 2020 г. Fetroja был одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA) для лечения ряда тяжёлых инфекций, вызванных грамотрицательной микрофлорой.

Разработчики Fetroja пошли по пути создания комбинации АБС с адьювантом (хелатирующим агентом), который способствует усилению проницаемости мембраны бактерии. Молекула цефалоспорина, структурно родственного цефтазидиму и цефепиму, в Fetroja связана с хелатирующим железо сидерофором, что облегчает проникновение АБС через внешнюю мембрану грамотрицательных бактерий в их периплазматическое пространство в дополнение к обычному проникновению через пориновые каналы. Данный препарат считался многообещающим лекарственным средством против большинства грамотрицательных бактерий с множественной лекарственной устойчивостью, однако в последнее время в клинической практике стали отмечаться случаи устойчивости к нему у бактерий, изучение и предотвращение которой может потребовать дополнительных хорошо спланированных исследований [2–10].

Находятся в III фазе клинических испытаний либо прошли её четыре комбинированных цефалоспорина, а именно цефепим, комбинированный с четырьмя эффективными ингибиторами β-лактамаз различных типов: энметазобактамом, таниборбактамом, зидебактамом и накубактамом [2–5, 10–17]. Четыре комбинированных цефалоспорина (цефподоксим проксетил / ETX0282, цефтибутен / ледаборбактам, цефтибутен / авибактам, S-649228 / ксеруборбактам) завершили или пока только находятся в I фазе клинических испытаний [2–5, 18–25].

Среди комбинированных карбапенемов последнего поколения нами были выявлены семь АБС, два из которых введены в клиническую практику (таблица). Так, в августе 2017 г.  FDA был одобрен для лечения осложнённых инфекций мочевыводящих путей внутривенный препарат меропенем / ваборбактам (Vabomere). Из ряда бактериальных патогенов критического уровня приоритетности Vabomere активен только в отношении карбапенеморезистентных Enterobacterales. Созданием и продвижением данного АБС занимались компании Melinta Therapeutics в США и Menarini в Италии. В ноябре 2018 г. препарат был одобрен EMA для лечения осложнённых инфекций мочевыводящих путей, абдоминальных инфекций, внутрибольничных пневмоний и пневмоний, связанных с искусственной вентиляцией лёгких, вызванных грамотрицательными бактериями [2–5, 26–29].

Активен только в отношении Enterobacterales, устойчивых к карбапенемам, и трёхкомпонентный внутривенный препарат имипенем / циластатин / релебактам (Recarbrio), представляющий собой карбапенем, защищённый не только ингибитором β-лактамаз релебактамом, но и снижающим скорость метаболизма ингибитором почечной дегидропептидазы циластатином. Его созданием занималась компания Merck & Co. Inc. в США. Recarbrio был одобрен FDA в июле 2019 г. для лечения осложнённых инфекций мочевыводящих путей и абдоминальных инфекций, в июле 2020 г. — для лечения внутрибольничных пневмоний и пневмоний, связанных с искусственной вентиляцией лёгких. В феврале 2020 г. данный препарат был одобрен EMA для лечения ряда тяжёлых инфекций, вызванных грамотрицательной микрофлорой [2–5, 30].

Ещё один трёхкомпонентный карбапенем подобного типа имипенем / циластатин / фунобактам находится в III фазе клинических испытаний [2]. Проходят I фазу клинических испытаний эртапенем / зидебактам, меропенем / накубактам, меропенем / ANT 3310 и меропенем / KSH-1007 [2–5, 31–33]. Следует отметить, что у меропенема / накубактама была установлена синергетическая активность с различными антибиотиками в отношении Enterobacterales и ряда других патогенов [2–5, 32, 33].

Среди комбинированных монобактамов был выявлен находящийся в III фазе клинических испытаний азтреонам / накубактам, проявляющий активность в отношении Enterobacterales, устойчивых как к цефалоспоринам третьего поколения, так и карбапенемам [2].

В мае 2023 г. FDA для лечения внутрибольничных пневмоний и пневмоний, связанных с искусственной вентиляцией лёгких, был одобрен внутривенный препарат сульбактам / дурлобактам (Xacduro) (Entasis Therapeutics, США) (таблица). Xacduro представляет собой комбинацию двух различных типов ингибиторов β-лактамаз. Данное АБС доказанно активно в отношении карбапенеморезистентных A. baumannii [2, 5].

В ряду рифамицинов было выявлено комбинированное АБС TNP-2092 (CBR 2092), представляющее собой коньюгат рифамицина с хинолизиноном, обладающий рифампициноподобной активностью. Положительные результаты, полученные в ходе II фазы клинических испытаний при лечении данным лекарственным средством вызванных грамположительной микрофлорой тяжёлых инфекций кожи, осложнённых циррозом печени, инфекций протезных суставов позволяют ожидать возможного успеха дополнительных исследований, направленных на изучение активности указанного АБС в отношении антибиотикорезистентных M. tuberculosis [3–5, 34, 35].

Резюмируя вышесказанное, можно отметить, что за анализируемый период с мая 2017 г. по декабрь 2023 г. регуляторными органами (FDA и EMA) одобрены и введены в клиническую практику четыре комбинированных препарата: цефалоспорин Fetroja, карбапенемы Vabomere и Recarbrio, ингибитор β-лактамаз Xacduro. Однако лекарственная форма данных препаратов, предполагающая внутривенное введение, ограничивает их применение только условиями стационара. В отношении карбапенеморезистентных A. baumannii активны два из четырёх препаратов (Fetroja и Xacduro); в отношении карбапенеморезистентных Enterobacterales — три препарата (Fetroja, Vabomere и Recarbrio). Для терапии инфекций, вызванных Enterobacterales, устойчивых к цефалоспоринам третьего поколения, и M. tuberculosis, устойчивых к рифампицину, новые комбинированные препараты в клиническую практику введены не были. Следует отметить, что если против  Enterobacterales, устойчивых к цефалоспоринам третьего поколения, есть комбинированные АБС, проходящие различные фазы клинических исследований, то разработка подобных лекарственных средств против  рифампицинорезистентных M. tuberculosis в настоящее время не ведётся. В целом разные фазы клинических испытаний проходят 15 комбинированных АБС (III фазу — шесть АБС, II фазу — одно АБС, I фазу — восемь АБС). Среди стран-разработчиков комбинированных АБС отмечено лидерство США (восемь АБС), вторую позицию занимает Япония (шесть АБС). Кроме того, разработка комбинированных АБС ведётся в Китае, Индии, Франции, Германии, Италии и Канаде.

Заключение

Таким образом, оценка состояния разработки комбинированных АБС в отношении бактериальных патогенов критического уровня приоритетности позволяет сделать заключение об актуальности и своевременности создания АБС подобного типа. Фармацевтические компании ведущих зарубежных стран достаточно активно занимаются исследованиями и разработками в данном направлении.